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【科技前沿】徐萌杨财广韩大力团队联合揭示FTO调控肿瘤免疫逃逸新机制

2021-05-01 10:10 中国新闻资讯 点击次数 :

  CD8+ T细胞是机体识别与杀伤肿瘤细胞的关键免疫细胞,其功能却常常被复杂的肿瘤微环境所抑制,最终导致肿瘤逃逸免疫监视。因此,如何更有效地增强T细胞介导的抗肿瘤免疫应答,令机体形成长期的免疫记忆,是阻止肿瘤恶化及复发的关键【1】。旨在恢复CD8+ T细胞功能的PD-1/PD-L1阻断抗体疗法在部分肿瘤患者中取得了很好的疗效,但大部分病人仍不能很好地响应现有的免疫疗法【2,3】。前期研究表明,肿瘤细胞可利用多种表观修饰机制逃逸免疫监视,进而导致对免疫治疗的不敏感【4-6】。m6A是真核细胞中mRNA上丰度最高的修饰类型,影响mRNA的稳定性及翻译等过程【7】。近期的工作指出,m6A修饰的去甲基酶FTO高表达可促进多种癌症的发生发展过程【8】。然而,肿瘤细胞中的FTO是否能够参与调节肿瘤免疫微环境,调控T细胞介导的免疫监视,目前仍然不清楚。

  2021年4月27日,清华大学免疫研究所徐萌团队,中科院上海药物研究所杨财广团队、中科院北京基因组研究所韩大力团队合作在Cell Metabolism上发表了题为Tumors exploit FTO-mediated regulation of glycolytic metabolism to evade immune surveillance的研究论文,揭示了肿瘤通过表观转录组层面调控免疫逃逸的机制:肿瘤细胞的FTO通过擦除bZIP家族转录因子的m6A修饰以维持其mRNA水平,进而上调糖酵解相关基因的转录,增强肿瘤细胞糖酵解代谢,最终抑制T细胞的激活和功能。

  这项研究发现,在不同实体瘤细胞中敲低FTO的表达会抑制肿瘤在小鼠体内的生长,并增加肿瘤中浸润的抗原特异性CD8+ T细胞的比例。进一步的研究表明,在肿瘤中敲低FTO会使CD8+ T细胞更快地激活,更有效地执行杀伤肿瘤细胞的功能。

  通过对RNA-seq、MeRIP-seq (m6A-seq)、ATAC-seq、ChIP-seq等多维组学测序数据的整合分析发现,FTO可调控多个bZIP家族转录因子的m6A修饰,促进其mRNA稳定性。这些bZIP家族转录因子能促进糖酵解基因的表达,增强肿瘤细胞糖酵解活性,进而抑制CD8+ T细胞的激活。

  研究者以靶向FTO的小分子抑制剂Dac51为小分子工具,进一步验证了在实体瘤中干预FTO的免疫治疗效果。Dac51能特异地抑制FTO的去甲基化酶活性,抑制肿瘤细胞的糖酵解代谢,其处理与敲低Fto基因的表型相似。同时,在小鼠模型中分别采用了PD-L1阻断和Dac51小分子的治疗,发现其均能有效抑制肿瘤的体内生长,而联合PD-L1和FTO抑制剂能大幅提升治疗效果。此外,小鼠经治疗并清除肿瘤后,再次注射肿瘤细胞发现,肿瘤的生长受到了极大抑制,暗示了Dac51治疗后可能形成了针对肿瘤的免疫监视效应。进一步,研究者利用病人肿瘤样本建立的类器官模型中也发现,Dac51处理能有效地增强T细胞的抗肿瘤免疫应答,提示了Dac51在临床应用上的可能性。

  综上,本研究首次报导了FTO在实体瘤中,通过调控调控RNA m6A修饰,上调肿瘤糖酵解代谢并抑制CD8+ T细胞激活的免疫逃逸新机制。研究者提出,m6A去甲基化酶FTO可作为免疫治疗的有效靶点,对RNA修饰进行干预将有望成为免疫治疗的新策略。

  原标题:《【科技前沿】徐萌/杨财广/韩大力团队联合揭示FTO调控肿瘤免疫逃逸新机制》

(责任编辑:wangshuaigang)
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